Inizialmente la storia è narrata dal dottor S., psicoanalista di Zeno Cosini, cinquantenne triestino che decide di volersi liberare dal vizio del fumo e dai suoi tanti complessi affidandosi alle cure del dottore. Il paziente, smettendo la terapia dopo aver capito che non potrà avvenire nessuna guarigione, suscita la vendetta di S. che pubblica in un libro tutte le confidenze e i ricordi di Zeno. È così che ci si addentra nell'inettitudine e nei fallimenti di Cosini. Egli è un uomo che non riesce mai a sentirsi a proprio agio e quando agisce per raggiungere un obiettivo ottiene sempre il risultato contrario; durante il romanzo appare infatti evidente l'enorme contraddizione tra le intenzioni analizzate concretamente e i suoi comportamenti effettivi. Esplicativo in merito è il ricordo del matrimonio: Zeno si innamora della bellissima Ada Malfenti, ma rifiutato, alla fine sposa Augusta, la sorella di questa, per la quale non nutre alcun sentimento. Col passare del tempo tuttavia, accettando suo malgrado la situazione, si rende conto che Augusta sarebbe stata l'unica possibile compagna di vita, cosa che però non gli impedisce di intraprendere una relazione con un'altra donna. Strettamente legato all'inettitudine è il rapporto di Zeno con il fumo: resosi conto di non riuscire a smettere, mente continuamente a se stesso provando piacere nel pensare che ogni sigaretta potrà essere l'ultima.